Leto príde čoskoro, ste pripravení na svoje telo?
Obezita sa stala globálnou epidémiou a výskyt obezity v krajinách po celom svete stále stúpa. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) trpí obezitou 13% dospelých na celom svete. Viac ako 507 miliónov ľudí trpí cukrovkou 2. typu a 890 miliónov trpí obezitou. Glukagónový peptid -1 receptor (GLP -1 r), glukózovo závislý inzulinotropný polypeptidový receptor (GIPR) a glukagónový receptor (GCGR) sú dôležité „regulátory“ na udržanie rovnováhy cukru v krvi v ľudskom tele. A čo je dôležitejšie, obezita môže ďalej spôsobiť metabolický syndróm a rôzne komplikácie, ako je cukrovka 2. typu, hypertenzia, nealkoholická steatohepatitída (NASH), kardiovaskulárne ochorenie a rakovina.
V júni 2021 FDA schválila zoznam drogy Semaglutide, lieku na chudnutie vyvinuté Novo Nordiskom pod obchodným menom Wegovy. Vďaka vynikajúcemu účinku na chudnutie, dobrej bezpečnosti a propagácii celebrít, ako je Musk, sa semaglutid stal populárnym po celom svete a dokonca aj droga sa ťažko našla. Podľa výročnej správy z roku 2022 vydanej Novo Nordiskom dosiahne tržby spoločnosti Semaglutide v roku 2022 12 miliárd dolárov.
GLP -1 r podporuje uvoľňovanie inzulínu, inhibuje sekréciu glukagónu, znižuje chuť do jedla a znižuje hladinu cukru v krvi a telesnej hmotnosti; GIPR zvyšuje sekréciu inzulínu, keď stúpa hladina cukru v krvi, stimuluje uvoľňovanie glukagónu, keď je nízka hladina cukru v krvi, a hrá úlohu pri metabolizme lipidov; GCGR reguluje metabolizmus pečene, lipidov a proteínov. Najúčinnejšie ošetrenia v súčasnosti zahŕňajú GLP -1 r agonisty, ako je semaglutid a GLP -1 r/gipr duálny agonista Tirzepatid. Tieto lieky fungujú tak, že aktivujú kľúčové receptory, ktoré regulujú homeostázu cukru v krvi, ale tieto lieky sa nezameriavajú GCGR.
2. Zameranie na výskum
Nedávno liek nazývaný retatrutid (tiež známy ako Ly3437943, retatrutid) preukázal významné účinky pri liečbe obezity trojnásobnou aktiváciou GLP -1 R, GIPR a GCGR (obrázok 1). V porovnaní so zodpovedajúcim endogénnym peptidom je retatrutid 8,9 -krát účinnejší na GIPR a 0. 3 a 0. 4 -krát menej účinnejšie na GCGR a GLP1R. Retatrutid preukázal veľký potenciál pri liečbe obezity a metabolických chorôb. Jeho jedinečná molekulárna štruktúra nielen zlepšuje stabilitu lieku a biologickú dostupnosť, ale významne predlžuje jej polčas, vďaka čomu je v klinických aplikáciách dobre fungovať. S ďalším výskumom a propagáciou sa očakáva, že retatrutid sa v najbližších rokoch stane trhákom, čím sa dostane dobré správy miliónom pacientov na celom svete.
3. Výsledky výskumu
3.1. Retatrutid vyvolal silnejšiu stratu hmotnosti u obéznych myší ako tirzepatid, ktorý sa dosiahol aktiváciou GCGR, a tým zvýšením energetických výdavkov.
3.2. V klinickej skúške fázy II s cukrovkou 2. typu retatrutid znížil hmotnosť v priemere o 17,5% za 24 týždňov a 24,2% za 48 týždňov v skupine s dávkou 12 mg. Retatrutid vykazoval zlepšenú kontrolu cukru v krvi a významné úbytok hmotnosti a jeho bezpečnosť bola porovnateľná s bezpečnosťou niektorých schválených GLP1RAS.
4. Štrukturálna analýza
Štruktúry GLP -1 R, GIPR a GCGR viazané na retatrutid sa stanovili pomocou technológie kryoelektrónovej mikroskopie (Cryo-EM) (obrázok 2). Tieto štruktúry ukazujú, ako retatrutid dosahuje účinky trojitej agonistov udržiavaním bežných interakcií s konzervovanými zvyškami a rôznymi interakciami s rôznymi zvyškami špecifickými pre receptor.
Z hľadiska sekvencie je retatrutid (obrázok 3) jediný peptid zložený z 39 aminokyselín navrhnutých na základe chrbtice peptidu GIP a je schopný dosiahnuť trojitú agonistickú aktivitu na GCGR, GIPR a GLP -1 r. Jeho peptidová chrbtová sekvencia obsahuje tri nekódujúce aminokyselinové zvyšky v pozíciách 2, 20 a 13: AIB2 (-aminoizobutylová) poskytuje stabilitu proti hydrolýze proti DPP4 (A peptidovou hydrolázou), AIB20 optimalizuje aktivitu GIP a GCP a GCP a GCP. Chrbtica je spojená s skupinou dikarboxylovej kyseliny mastných kyselín C20 cez linker na 17. lyzínovom zvyšku, čo mu umožňuje viazať sa na plazmatický albumín (ľudský sérovový albumín), pričom predĺži farmakokinetický polovičný život pri poskytovaní požadovaných farmakologických vlastností.
5. Záver
Štúdia poskytuje cenné pohľady na retatrutid ako jediný trojitý agonista, ktorý súčasne aktivuje GLP -1 R, GIPR a GCGR. Tieto štruktúry v porovnaní s väzbovými režimami iných duálnych a trojitých agonistov zdôrazňujú selektivitu receptorov udelených N-terminálnymi a C-terminálnymi oblasťami peptidu, zatiaľ čo stredná oblasť poskytuje príležitosti na optimalizáciu sekvencií na zlepšenie rovnováhy medzi rôznymi aktivitami receptora, čím sa poskytuje užitočný templát na navrhovanie lepších jednotlivých molemutických liekov.
Prášok retatrutidu je experimentálny liek vyvinutý spoločnosťou Eli Lilly na liečbu obezity. Je to agonista trojitého chelátora pre receptory GLP -1, GLP a GCGR. V klinických štúdiách fázy 1 sa preukázalo, že liečivo znižuje priemernú hmotnosť o viac ako 24% u nediabetických, ale obéznych alebo predobézových (s nadváhou) dospelých. Retatrutid (Y'3437943) je agonista polypeptidu sekretagóga inzulínu závislého od glukózy, glukagónového peptidu 1 a glukagónových receptorov. Spojené štáty nedávno schválili Eli Lilly's Zepbound na liečbu obezity u dospelých. Droga sa tiež predáva pod obchodným názvom Mounjaro na liečbu cukrovky 2. typu u dospelých. Štúdie ukázali, že môže tiež zlepšiť zdravie pečene znížením tuku pečene.
Preto, aj keď magický liek na chudnutie môže významne znížiť hmotnosť, je tiež potrebné zvládnuť indikácie, keď sa používa klinicky, najmä pre ľudí, ktorí nie sú obézni, a mali by sa používať opatrne!